Η Μελάνια Γκρίφιθ ξεκίνησε την υποκριτική σε ηλικία 9 ετών, πρωταγωνιστώντας στην ταινία του Άλφρεντ Χίτσκοκ «Το Πείραμα Χάραντ». Κέρδισε δημοτικότητα τη δεκαετία του ’80 με Χρυσή Σφαίρα και υποψηφιότητα για Όσκαρ για την ταινία «Working Girl».

Η Γκρίφιθ υπήρξε παντρεμένη 4 φορές, με τον τελευταίο γάμο της με τον Αντόνιο Μπαντέρας να θεωρείται ότι της προκάλεσε πολύ πόνο. Υποβλήθηκε σε πολλές πλαστικές επεμβάσεις από φόβο μήπως τον χάσει και νιώσει μη ελκυστική σε σχέση με αυτόν, παρά τις συγκρίσεις με τη Μέριλιν Μονρόε.

Οι επεμβάσεις δεν βοήθησαν, και τελικά έχασε τον Αντόνιο. Αν και έχει βρει καλούς ειδικούς για να διορθώσει μερικά από τα αποτελέσματα, η Γκρίφιθ εξακολουθεί να επισκέπτεται περιστασιακά κλινικές αισθητικής.

Ακόμα ασχολείται με την υποκριτική περιστασιακά, με την τελευταία της ταινία να κυκλοφορεί το 2020, αλλά κυρίως εστιάζει στη χαλάρωση, τα χόμπι και τα ταξίδια. Πρόσφατα οι παπαράτσι την φωτογράφισαν στο Μεξικό, όπου εμφανίστηκε με ένα σμαραγδένιο μαγιό που ανέδειξε την αδύνατη σιλουέτα της και τις αλλαγές λόγω ηλικίας.

Η Γκρίφιθ διατηρεί τη φόρμα της με τακτικές ασκήσεις υπό την καθοδήγηση προσωπικού γυμναστή, εστιάζοντας στη δουλειά όλων των μυών της με βάρη ή το βάρος του σώματος της τα τελευταία δέκα χρόνια.